2 Welche Variante des MCAD-Mangels liegt laut Screening vor?

Die Diagnose des MCAD-Mangels ist wie ein aus vielen Teilen bestehendes Puzzlespiel. Erst wenn genügend Teile zusammengesetzt wurden, zeichnet sich ein einigermaßen klares Bild ab, ob tatsächlich ein MCAD-Mangel vorliegt, und welche Ausprägung dieser hat, also um welche Variante (mild oder schwer) es sich handelt.

Manchmal spricht schon das Ergebnis des Neugeborenenscreenings eine klare Sprache, in vielen Fällen mit grenzwertig auffälligen Analysewerten kann man aber erst nach weiteren Untersuchungen eine auf stabileren Beinen stehende Diagnose erstellen. An dieser Stelle möchte ich Dir schon mal eindringlich ans Herz legen, Dir grundsätzlich alle Befunde über die Untersuchungen deines Kindes, angefangen mit den Ergebnissen des Neugeborenenscreenings, von deinen Ärzten in Kopie aushändigen zu lassen. Lass dich niemals damit abspeisen, dass Du damit ohnehin nichts anfangen könntest und diese Befunde deshalb nicht bräuchtest! Wer keine Möglichkeit hat, die Ergebnisse selbst zu überprüfen, muss seinen Ärzten alles glauben − und leider kennen sich auch in den Stoffwechselzentren nur sehr wenige Ärzte wirklich soweit mit dem MCAD-Mangel aus, dass sie auch die Zahlen in den Befunden hinsichtlich des zu erwartenden Schweregrades interpretieren können. Während jedoch vor Gericht “im Zweifelsfall ist der Angeklagte freizusprechen!” gilt, wird es bei einem aufgekommenen Verdacht für das Vorliegen einer Stoffwechselstörung wie dem MCAD-Mangel genau andersherum gehandhabt: Entwarnung wird nur gegeben, wenn aus Sicht der behandelnden Ärzte zweifelsfrei nachgewiesen wurde, dass kein MCAD-Mangel vorliegen kann. Leider scheint für manche Ärzte der Fall bereits nach dem ersten auffälligen Befund des Neugeborenenscreenings vollkommen klar und das Interesse an weiterer Abklärung erloschen zu sein: wenn auffällige, wenn auch nur leicht erhöhte Werte festgestellt wurden, kann ja wohl irgendetwas nicht stimmen, also geht man doch besser gleich von einer schweren, also potenziell gefährlichen Variante des MCAD-Mangels aus. Sicher ist sicher − und dann erübrigen sich eigentlich auch weitere Untersuchungen zur genaueren Abklärung. Wenn die Eltern des Kindes zeitlebens vom schlimmsten Fall ausgehen, werden sie wenigstens nicht zu lasch − und fangen auch nicht an, irgendwann die Empfehlungen ihres Stoffwechselarztes womöglich in Frage zu stellen.

Für die Eltern spielt die Variante des MCAD-Mangels durchaus eine Rolle!

Wenn du an einen so denkenden Arzt gerätst, dann wechsele nach Möglichkeit die Stoffwechselambulanz, selbst wenn das einen etwas weiteren Anreiseweg bedeuten sollte. Der MCAD-Mangel ist eine im Leben des betroffenen Menschen zeitlebens präsente Stoffwechselstörung, die regelmäßige Kontrollen in der Uni-Klinik und daher ein auf lange Zeit angelegtes Arzt-Patienten-Verhältnis bedingt. Man sollte unbedingtes Vertrauen in seinen betreuenden Arzt setzen können, was aber voraussetzt, dass auch von ärztlicher Seite aus alles getan wird, um dieses Vertrauen aufzubauen. Eine “Ich weiß zwar auch nicht, was genau bei ihrem Kind vorliegt, aber wir tun einfach mal so, als ob!” -Haltung trägt nicht zur Vertrauensbildung bei, sondern erzeugt bei den Eltern das unangenehme Gefühl, von dem Arzt nicht ernst genommen zu werden. Ich weiß, wovon ich rede, denn spätestens nachdem unser erster Stoffwechselarzt (nach einigen Monaten mir zweifelhaft erscheinender Aussagen über die Diagnose) mich mit dem beinahe philosophisch anmutenden Satz “Das Einzige, was man mit Bestimmtheit über den MCAD-Mangel wissen kann, ist, dass man überhaupt nichts mit Bestimmtheit über den MCAD-Mangel wissen kann!” abzuwürgen versuchte, war mir endgültig klar, dass mich seine mehrfach erwähnte zwanzigjährige Erfahrung mit dem MCAD-Mangel zwar beeindrucken sollte, er in Wirklichkeit aber keine nennenswerte Ahnung davon hatte.

Wenigstens eine hieb- und stichfeste Diagnose des MCAD-Mangels sollte vorliegen, und zwar so, dass Ihr als Eltern diese Diagnose auch nachprüfen und nachvollziehen könnt. Dazu ist es − ich kann es wirklich nicht oft genug betonen − unbedingt notwendig, dass Ihr Euch von Beginn an (angefangen mit dem genauen Befund des NG-Screenings) alle Befundunterlagen in Kopie für eine eigene Akte aushändigen lasst.

Dann ist es “nur” noch notwendig, die in den Befunden genannten Zahlen und Begriffe auch zu verstehen. Dazu soll dieser Abschnitt Hilfestellung leisten.

Neugeborenenscreening:

Die Trockenblutkarte deines Kindes wurde als auffällig klassifiziert, weil einige Blutwerte erhöht waren, die auf das Vorliegen eines MCAD-Mangels hinweisen können. Leider gibt es keine scharfen Abgrenzungen zwischen den verschiedenen Bereichen, sondern mehr oder weniger große Überschneidungen, in denen eine Aussage bzgl. des zu erwartenden Gesamtergebnisses zu diesem frühen Zeitpunkt auf wackligen Beinen stehen würde. Allerdings gibt es − abgesehen von diesen Schnittmengen − doch Bereiche, in denen die gemessenen Werte schon sehr deutlich in eine bestimmte Richtung weisen.

Ein stark erhöhter C8-Wert (größer 5) und ein gleichzeitig stark erhöhter Quotient C8/C10 (größer 5) deutet mit sehr großer Wahrscheinlichkeit auf einen sich in den weiteren Untersuchungen herausstellenden klassischen, also schweren MCAD-Mangel hin. Vermutlich liegt die Mutation K329E (c.985a>g) in homozygoter Form vor, d.h. dein Kind hat diesen am häufigsten vorkommenden MCAD-Gendefekt von beiden Elternteilen vererbt bekommen. Selbst wenn sich in der molekulargenetischen Untersuchung zeigen sollte, dass wenigstens eine der beiden beteiligten Mutationen anders lautet, ist von einer vergleichbaren Auswirkung und somit auch Schwere auszugehen.
C8-Werte zwischen 0,7 und etwa 3 in Verbindung mit C8/C10-Ratios von 1,5 bis 3 legen die Aussicht auf eine milde(re) Ausprägung des MCAD-Mangels nahe. Untermauert würde diese Vermutung dann durch das Auffinden einer Mutationskombination, die als milde Form bekannt ist. Dies bedeutet, dass sie in den molekulargenetischen Untersuchungen relativ häufig gefunden wird, aber dass sie trotzdem noch nie zuvor im Zusammenhang mit erfolgten Stoffwechselentgleisungen zutage getreten ist. Für dein Kind werden seitens der Stoffwechselärzte dann zwar annähernd die gleichen Empfehlungen bzgl. maximaler Nüchterntoleranzzeiten und deines Verhaltens im Krankheitsfall gegeben, aber es kann schon beruhigend sein, zu wissen, dass noch nie zuvor ein Kind mit dieser Form des MCAD-Mangels jemals eine gefährliche Entgleisung erlitten hat − und das, obwohl die meisten Menschen mit dieser Ausprägung überhaupt nicht wissen, dass sie nach heutigen Erkenntnissen eigentlich einen MCAD-Mangel haben. Milde (med. “benigne” = gutartige) Ausprägungen des MCAD-Mangels werden hauptsächlich von compound-heterozygoten Mutationskombinationen hervorgerufen. Beide Eltern sind dabei Anlagenträger für unterschiedliche MCAD-Gendefekte und haben jeweils diesen Defekt an das Kind vererbt. Jede Mutation für sich kommt deshalb nur einmal vor (heterozygot), allerdings gemeinsam (compound) mit der anderen.
Nur gering über dem Normbereich liegende C8-Werte (kleiner 0,7) und gleichzeitig kleine C8/C10-Ratios (kleiner 1,5) sind ein starkes Indiz für einen falsch-positiven Befund. Mit hoher Wahrscheinlichkeit liegt bei deinem Kind ein heterozygoter MCAD-Gendefekt vor, d.h. es hat ihn entweder von der Mutter oder vom Vater geerbt, aber nicht von beiden. Somit ist dein Kind − so wie der betreffende Elternteil − nur Anlagenträger (“Carrier”), aber nicht selbst von einem MCAD-Mangel betroffen. Möglicherweise haben sich die in diesem Befund noch auffälligen Werte beim Kontrollscreening, oder bei einer wenige Wochen später durchgeführten Blutuntersuchung schon vollkommen normalisiert. Dies wäre dann als eindeutige Widerlegung des Anfangsverdachts zu werten. Die vermutlich ebenfalls noch durchgeführte Genanalyse kann dann mit dem Auffinden einer einzigen Mutation noch den letzten Beweis für den reinen Carrier-Status deines Kindes erbringen.
Alle weiteren Werte liegen in den Überlappungsbereichen zwischen Carrier und milder Form, bzw. zwischen milder und schwerer Form, sodass sich erst mit den Ergebnissen der weiteren Befunde ein deutlicheres Bild ergeben wird.

Einflussgrößen

Wie auch beim folgenden Kontrollscreening, kann es schon im Neugeborenenscreening Störfaktoren bzw. besondere Umstände geben, die Auswirkungen auf die bei dem Neugeborenen gemessenen Werte haben, sodass z.B. trotz eines vorliegenden schweren MCAD-Mangels nur geringfügig erhöhte Acylcarnitinwerte gefunden werden, die zunächst mal auf einen milden MCAD-Mangel hindeuten können. Dies kann beispielsweise passieren, wenn ein Kind aufgrund eines deutlich zu frühen Geburtstermins, einer Neugeboreneninfektion oder irgendeines anderen Umstands, von Beginn an mit Infusionen versorgt wird. Dadurch kann sich in der Zeit bis zur Blutentnahme gar keine so deutliche katabole Stoffwechsellage einstellen, wie es bei einem von Anfang an ausschließlich gestillten Kind der Fall ist. Das Neugeborene verbraucht aufgrund der Infusionen kaum Körperfett und die Acylcarnitinwerte sind deshalb nur geringfügig erhöht. Der MCAD-Mangel wird aufgrund der trotzdem etwas erhöhten C-Werte gefunden, aber die Werte aus dem NG-Screening-Befund lassen noch keine zuverlässige Voreinschätzung in schwere oder milde Variante zu. Umgekehrt kann ein Frühchen, dem eine spezielle, leichter verdauliche Frühgeborenennahrung zugeführt wird (diese enthält oft einen höheren Anteil an mittelkettigen Fetten) erhöhte C8-Werte aufweisen, die fälschlicherweise den Verdacht auf einen MCAD-Mangel nahelegen, obwohl das Kind vielleicht dann doch nur Carrier ist.

Auch können Neugeborene von sich überwiegend vegetarisch oder vegan ernährenden Müttern aufgrund dieses Umstands selbst ebenfalls einen erniedrigten Carnitinspiegel haben, usw…

Die zuverlässigsten Vorabeinschätzungen lassen sich aus den Screening-Befunden ableiten, wenn das Kind in der Zeit bis zur Blutentnahme gesund war, ausschließlich gestillt wurde, und dabei erwartungsgemäß erst einmal ein paar hundert Gramm Gewicht verloren hat. Die größte Gewichtsabnahme, und somit auch die schon deutlichsten Screeningwerte sind bei Erstgeborenen zu erwarten, da bis zum richtigen Milcheinschuss bei der Mutter dann noch 2-3 Tage vergehen, und das Neugeborene somit besonders stark von seinen Reserven zehrt. Fast immer lässt sich dann schon aus dem ersten Screening eine ganz deutliche Eingruppierung in Carrier, milden oder schweren MCAD-Mangel ableiten, die von den folgenden Untersuchungen nur noch weiter bestätigt wird.

Kontrollscreening und weitere Acylcarnitinprofile:

Im zweiten Screening und allen weiteren Blutuntersuchungen wird der im NG-Screening noch stark erhöhte C8-Wert schon deutlich abgesunken sein. Selbst C8-Werte im Bereich von größer 10 können nach einigen Tagen schon nur noch 2-3 betragen. Dies ist für den MCAD-Mangel völlig normal, sobald das Kind anfängt größere Mengen an Nahrung zu sich zu nehmen. Im Gegensatz dazu bleibt aber der Quotient C8/C10 über einen langen Zeitraum annähernd konstant. Dies sagt aus, dass nun zwar insgesamt weniger Fettsäuren in den Zellen verwertet werden, als in den ersten Tagen aufgrund der zu dem Zeitpunkt noch bestehenden Nahrungsknappheit (daraus ergibt sich der niedrigere C8-Wert), aber dass es auch auf diese geringere Menge an Fettsäuren bezogen, bei deren Verwertung einen starken Funktionseinbruch bei einer Kettenrestlänge von 8 Kohlenstoffmolekülen gibt. Ein somit nach wie vor deutlicher Indikator für einen schweren, oder auch milden MCAD-Mangel.
Es gelten die gleichen Unterteilungen, wie im Abschnitt “Neugeborenenscreening”, allerdings mit Anpassung der C8- und Beibehaltung der C8/C10-Werte.

Ein erhöhter C8-Wert (größer 1,5) und ein gleichzeitig stark erhöhter Quotient C8/C10 (größer 5): Hinweis auf einen schweren MCAD-Mangel
noch gering über dem Normbereich liegende C8-Werte (kleiner 0,7) in Verbindung mit C8/C10-Ratios von 1,5 bis 3: Hinweis darauf, dass zwar kein Carrier-Status, aber doch gute Chancen auf das Vorliegen einer als mild anzunehmenden MCAD-Mangel-Ausprägung bestehen.
Im Normbereich liegende C8-Werte und gleichzeitig kleine C8/C10-Ratios (kleiner 1,5): Sehr starkes Indiz, dass nur ein Carrier-Status vorliegt. Selbst wenn in der Genuntersuchung doch zwei (seltene oder bislang unbekannte) Mutationen gefunden werden sollten, haben diese mit großer Sicherheit keinen Krankheitswert. Da zwei gefundene Mutationen in den meisten Fällen jedoch als Bestätigung eines MCAD-Mangels angesehen werden, kann in einem solchen Fall eine Residualaktivitätsanalyse in den Lymphozyten über die tatsächliche Leistungsfähigkeit der im Körper des Kindes gebildeten MCAD-Enzyme Aufschluss darüber geben, ob doch ein klinisch relevanter MCAD-Mangel vorliegen könnte, oder ob das Kind − vergleichbar einem reinen Carrier − stoffwechseltechnisch gesund ist.
Alle weiteren Werte liegen in den Überlappungsbereichen zwischen Carrier und milder Form, bzw. zwischen milder und schwerer Form, sodass sich erst mit den Ergebnissen der Genuntersuchung und ggf. noch einer Enzym-Restaktivitätsanalyse ein deutlicheres Bild ergeben wird.

Manche MCAD-Ausprägungen lassen sich trotz aller möglichen Untersuchungen nicht klar einordnen, sondern bleiben in einem dieser Graubereiche. In diesen Fällen sollte man zur Sicherheit des Kindes tatsächlich von der jeweils schwereren Alternative ausgehen und entsprechend vorsichtig und aufmerksam vorgehen.

Wenn dagegen tatsächlich alle Befunde eindeutig auf das Vorliegen eines reinen Carrier-Status und somit keinen MCAD-Mangel hinweisen, gibt es auch keinen Grund, ein solches Kind zwanghaft krank zu reden. Sollte sich der betreuende Stoffwechselarzt nicht auf diese Sichtweise einlassen wollen (teilweise zum reinen Selbstschutz), habt ihr als betroffene Eltern immer die Möglichkeit, euch zwecks zweiter Meinung an eine andere Stoffwechselambulanz zu wenden. In Deutschland ist man zum Glück (noch) nicht auf Gedeih und Verderb an den ersten Arzt, den man aufgesucht hat, gebunden, sondern hat die freie Wahl.