Oftmals finden die Eltern eines Kindes mit neu aufgekommenem MCAD-Verdacht im Befund die Aussage, dass bei ihrem Kind zwei heterozygote Mutationen gefunden wurden, aber dass zur Beurteilung, ob diese auf dem gleichen Allel liegen könnten, erst auch noch die Eltern genetisch untersucht werden müssten.
Im Klartext heißt dieser Satz, dass man sich gegenüber den Eltern solange nicht zu einer klaren Aussage über das tatsächliche Vorliegen eines MCAD-Mangels bei ihrem Kind äußern möchte, bis die Eltern auch irgendwann einen Termin zur Blutentnahme bekommen und wahrgenommen haben und dann nach mehreren weiteren Wochen Wartezeit auch endlich ihr eigener genetischer Befund vorliegt. Um es schon mal vorweg zu nehmen: Diese Maßnahme ist so gut wie immer völlig unnötig und kostet lediglich viel Zeit und somit Nerven – und nicht zuletzt natürlich auch sehr viel Geld!
Hintergrund des einleitenden Satzes ist die zwar theoretisch mögliche, dabei schon allgemein extremst seltene und unter Hinzuziehung des gleichzeitig auffälligen Screeningergebnisses genaugenommen ausgeschlossene Situation, dass das im Screening auffällige Kind trotz zweier gefundener Mutationen doch nur einseitiger Carrier ist, weil zufälligerweise schon eines der beiden Elternteile in gleicher Weise einseitiger Anlagenträger ist. In diesem Falle wären dann entweder in der Eizelle der Mutter oder im Spermium des Vaters bereits beide Mutationen in dem gleichen MCAD-Gen enthalten gewesen und vom anderen Elternteil ein vollständig intaktes Gen gekommen.
Wie kann es dazu kommen, dass es zwei Mutationen im gleichen Gen gibt?
Das ist gar nicht mal so unwahrscheinlich. Im Genom eines jeden Menschen gibt es den Schätzungen nach zwischen 20.000 und 25.000 Gene, die wiederum ungefähr 3 Milliarden Basenpaare umfassen. In vielen davon gibt es Mutationen, die teilweise schon vor tausenden Jahren bei einem “Founder”, also einem ersten davon betroffenen Menschen erstmals entstanden sind und dann über seine Nachkommen bis heute weitervererbt wurden. So schätzt man, dass die c.985A>G-Mutation aufgrund der heutigen Häufigkeit und Verbreitung schon vor über 2000 Jahren bei irgendeinem damaligen Angehörigen eines germanischen Stammes erstmals aufgetreten ist. Diese Mutation hat jetzt ausnahmsweise das MCAD-Gen betroffen, aber dieser Germane kann schon viele weitere Mutationen in anderen Genen aus seiner eigenen Ahnenlinie vererbt bekommen haben und auch bei seinen Nachkommen können sich bis zum heutigen Tag aufgrund von schädlichen Umwelteinflüssen zu der bereits weiter vererbten c.985A>G noch viele weitere DNA-Veränderungen aufgrund spontaner Mutationen hinzugesellt haben. Aufgrund der großen Anzahl an Genen, die im menschlichen Genom zur Auswahl stehen, ist es relativ unwahrscheinlich, dass sich eine neu hinzukommende spontane Mutation ausgerechnet noch einmal das eine kleine MCAD-Gen mit seinen geradezu lächerlich wenigen 1266 Basenpaaren aussucht.
Ganz unmöglich ist es aber nicht, denn auch all die anderen heutzutage bekannten MCAD-Mutationen sind irgendwann einmal durch eine spontane Mutation bei einem Menschen erstmals entstanden. Wenn dieser dann ganz zufällig bereits die c.985A>G in der betroffenen Genkopie trug, hätte sich aus ihm ein Familienzweig entwickeln können, dessen Nachkommen dann tatsächlich zwei Mutationen in der gleichen MCAD-Genkopie trugen.
Wie wahrscheinlich ist es, dass doch ausgerechnet dieser seltene Fall vorliegt?
Einfache Antwort: Das kommt darauf an! Nämlich darauf, welche beiden heterozygoten Mutationen bei dem Kind gefunden wurden und wie deutlich bereits das Screeningergebnis auf einen MCAD-Mangel hingedeutet hat.
- Wenn bei dem Kind zwei bereits bekannte und vielleicht auch noch sehr weit verbreitete Mutationen, z.B. die c.985A>G (K329E) und die c.199T>C (Y67H) gefunden werden, ist eine Untersuchung der Eltern vollkommen überflüssig! Es ist dann vollkommen klar, dass diese beiden heterozygot gefundenen Mutationen auf zwei unterschiedlichen Genkopien liegen, also jeder Elternteil eine davon beigesteuert hat. Ich habe es jetzt nicht genau berechnet, aber ich schätze, dass man mit einer größeren Wahrscheinlichkeit einen 6er im Lotto hat, als dass eine dieser schon immer als “Einzelgänger” bekannten Mutationen, durch eine spontane Genveränderung ganz zufällig und in identischer Weise in einer Genkopie eines Menschen entstanden ist, in der es bereits die andere lange bekannte und weit verbreitete Mutation gab.
- Wenn es sich bei wenigstens einer der beiden Mutationen um eine völlig neue und somit bislang noch nicht beschriebene und nicht einzeln aufgefundene Mutationen handelt, könnte es natürlich möglich sein, dass beide Mutationen im gleichen Allel, also der entweder von der Mutter oder der vom Vater geerbten Genkopie liegen. Aber selbst das ist unwahrscheinlich, nämlich aus dem folgenden Grund…
Mit zwei heterozygoten Mutationen im gleichen Allel hat man keinen MCAD-Mangel, sondern ist nur Carrier!
Ein MCAD-Mangel besteht nur dann, wenn entweder
- auf beiden Allelen (Genkopien) zwei identische Mutationen vorliegen. Diesen Zustand nennt man “homozygot“. Steht im Befund, dass c.985A>G (K329E) homozygot gefunden wurde, hat das Kind von beiden Elternteilen, also sowohl in der Eizelle, als auch im Spermium, diese Mutation vererbt bekommen. Es hat somit keine intakte Genkopie und daher können aus beiden genetischen Bauplänen nur in gleicher Weise beschädigte Enzyme produziert werden.
- auf beiden Allelen zwei unterschiedliche Mutationen vorliegen (eine sogenannte “trans”-Stellung). Diese existieren somit “heterozygot”, also nur jeweils einzeln, aber trotzdem gemeinsam (“compound”). Diesen Zustand bezeichnet man somit als compound heterozygote Mutation(en), die somit einen MCAD-Mangel bedingen, da keine der beiden Genkopien völlig einwandfrei geformte MCAD-Enzyme produzieren kann.
Liegen dagegen zwei Mutationen auf dem gleichen Allel vor, bezeichnet man deren Lage zueinander als “cis”-Stellung. Es sind somit zwar genaugenommen auch zwei compound heterozygote Mutationen, aber aufgrund des Umstandes, dass nur eine Genkopie betroffen ist, können – unabhängig von der Schwere dieser beiden Mutationen – von der zweiten Genkopie dennoch völlig einwandfreie MCAD-Enzyme gebildet werden. Der davon betroffene Mensch ist somit nur Carrier, denn es spielt keine Rolle, ob eine Genkopie wie meistens üblich nur durch eine Mutation oder durch zwei oder noch mehr Mutationen vermurkst wurde. Solange seine zweite Genkopie dem “Wildtyp” entspricht, kann er funktionsfähige MCAD-Enzyme in ausreichender Menge produzieren. Das ist dann auch kein milder MCAD-Mangel, wie leider immer noch von einigen wenig erfahrenen Ärzten behauptet wird, sondern gar kein MCAD-Mangel.
Carrier fallen mit sehr großer Wahrscheinlichkeit überhaupt nicht im Screening auf!
Wenn du auf diesen Seiten schon etwas zu meinem persönlichen Hintergrund gelesen hast, kannst du jetzt zu Recht einwenden, dass ja auch mein eigener Sohn im Screening leicht auffällig war, obwohl er selbst nur Carrier ist. Daher möchte ich den Satz noch etwas präzisieren: Carrier fallen mit sehr großer Wahrscheinlichkeit nicht, jedenfalls nicht mit deutlich erhöhten C-Werten im Screening auf.
In einem anderen FAQs-Artikel wird dieser Zusammenhang ausführlicher erklärt. Hier nur nochmal kurz als Info, dass alleine in Deutschland pro Jahr schätzungsweise um die 12.000 Kinder geboren werden, die MCAD-Carrier sind. Von diesen 12.000 Carrier-Kindern fallen aufgrund von sehr niedrig gewählten Grenzwerten in Verbindung mit irgendwelchen diesbezüglich ungünstigen Umständen nur etwa 100-120 Kinder im Neugeborenenscreening mit minimal erhöhten C-Werten auf, also gerade mal 1% der Carrier. Rund 11.900 Kinder haben trotzdem eine oder vielleicht sogar zwei oder mehr Mutationen (egal ob für sich selbst betrachtet leichte oder schwere Mutationen) in einem ihrer beiden MCAD-Allele, sind im Screening aber nicht auffällig und werden daher auch nicht weiter untersucht.
Wenn also im Befund deines Kindes erhöhte C-Werte genannt werden, die nicht nur ganz minimal über den zugrundegelegten Grenzwerten liegen, und zusätzlich in der Gensequenzierung dann auch noch zwei Mutationen gefunden wurden, ist selbst dann, wenn der Befund nicht die Namen dieser beiden Mutationen nennt, fast hundertprozentig sicher, dass diese beiden Mutationen in “trans” vorliegen und somit die im Screening erhöhten Werte und letztlich die Diagnose eines MCAD-Mangels bedingen. Es passt einfach alles perfekt zusammen und ergibt ein rundes Bild. Zusätzlich kann man mit ein bisschen Erfahrung anhand der C-Werte des allerersten Screenings meist schon ziemlich gut abschätzen, ob es sich um einen milden oder einen klassischen MCAD-Mangel handeln wird.
Um es mal direkt beim Wort zu nennen: Ich habe in den vergangenen Jahren schon mehrere hunderte Befunde, sowohl von Teilnehmern des früheren Forums, als auch danach von vielen neu betroffenen Eltern zugeschickt bekommen, mit der Bitte um eine Erklärung der enthaltenen Daten oder um eine Einschätzung der zu erwartenden Schwere des MCAD-Mangels. Neben vielen bereits direkt auf Basis der Screeningwerte auf einen klassischen MCAD-Mangel hindeutenden Befunden gab es auch viele, in denen diese Werte bereits sehr deutlich eine compound heterozygote Konstellation von einer schweren mit einer milden Mutation erahnen liessen. Teilweise lagen in den Befunden auch schon die Ergebnisse der Gensequenzierung bei, die dies bestätigt haben – meistens in der häufigen Variante c.985A>G/c.199T>C. Nicht immer, aber doch sehr häufig, hieß es dann, dass zusätzlich erst noch die Eltern genetisch untersucht werden sollten, um sicherzustellen, dass beide Mutationen auf verschiedenen Allelen lägen. Ich habe aber noch nie davon gehört oder in irgendwelchen den MCAD-Mangel betreffenden Artikeln davon gelesen, dass nach einem auffälligen Screening mit zwei bei dem Kind gefundenen Mutationen tatsächlich mal durch die Untersuchung der Eltern so eine “cis”-Konstellation gefunden worden wäre.
Empfehlung zur Untersuchung der Eltern aufgrund stark eingeschränkter Sicht auf die Gesamtsituation
Vielleicht drängt sich ein wenig der Verdacht auf, dass mit der empfohlenen – oder besser gesagt erzwungenen Untersuchung der Eltern (vorher gibt es schließlich keine richtige Auskunft zum Befund des Kindes) – einfach noch einiges mehr an Geld von den Krankenkassen abgegriffen werden soll, in dem vollen Wissen, dass das Ergebnis für das Kind bereits klar ist und diese beiden zusätzlichen Untersuchungen damit unnütz sind. Man muss jedoch auch bedenken, dass Genanalysen, wie alle anderen medizinischen Laboruntersuchungen auch, in den darauf spezialisierten Einrichtungen wie am Fließband durchgeführt und abgefertigt werden. Die untersuchte Blutprobe des Kindes ist einfach nur eine unter vielen und es geht nur um die Feststellung, was in dieser Probe vorliegt und nicht darum, sich in dieser Einrichtung ausführliche Gedanken um den genauen Befund des Kindes zu machen. Wenn dann mit dem Standardverfahren zwei unterschiedliche heterozygote Mutationen gefunden werden, kann nicht festgestellt werden, ob diese vom gleichen Allel oder von unterschiedlichen Allelen stammen. Das geht mit dem normalen PCR-Testverfahren nur bei homozygot vorliegenden Mutationen, wenn also nur eine einzige Mutation in doppelter erwarteter Menge gefunden wird, denn dann müssen sich diese beschädigten Genabschnitte auf beide Kopien verteilen. Daher wird natürlich die Empfehlung ausgesprochen, auch noch die Eltern zu untersuchen, denn erst wenn bei dem einen Elternteil Mutation A und beim anderen Elternteil Mutatin B gefunden wird, hat das Labor eine endgültige klare Sicht auf den genetischen Befund des Kindes. Das Genanalyse-Labor kann aufgrund der eigenen eingeschränkten Sicht auf die Gesamtsituation (man kennt dort vermutlich auch keine zu dem betreffenden Kind gehörenden Screeningwerte, geschweige denn, dass man diese aufgrund eines umfangreichen Hintergrundwissens über den MCAD-Mangel in ihrer Bedeutung einordnen könnte) im ersten Schritt nur ein aus eigener Sicht noch unzureichendes Indiz zurückmelden. Der Stoffwechselarzt, bei dem diese ganzen Untersuchungsergebnisse zusammenlaufen, hat aber die Gesamtsicht auf die Befunde und sollte bereits in der Lage sein, aufgrund der Screeningwerte, dem Umstand der zwei gefundenen Mutationen und deren in den meisten Fällen schon lange bekannten Namen eine verlässliche Vorabeinschätzung abzugeben, die durch die noch weitere Wochen und Monate dauernden Zusatzuntersuchungen (Enzymanalyse und ggf. der Genstatus der Eltern) dann nur noch bestätigt wird. Möglicherweise sehen sich aber viele behandelnde Ärzte, wenn es um die Diagnosestellung geht, auch einfach nicht als große MCAD-Experten (oft zu Recht) und wollen nur Aussagen weitergeben, die sie wiederum von anderen, vermeintlich besser informierten Stellen schwarz auf weiß bestätigt bekommen haben. Das dauert und bestätigt in den allermeisten Fällen nur genau das Ergebnis, das bereits nach einigen Tagen aus den dann schon wenigen vorliegenden Untersuchungsergebnissen ablesbar war.
Die nicht selten gelesene Aussage neuer Betroffener im Forum und auch später “Mein Kind hat einen MCAD-Mangel und wir Eltern sind beide Anlagenträger für eine Mutation” zeigt, dass dieses sich ja zwingend aus dem MCAD-Mangel des Kindes ableitende und daher von Anfang an feststehende Ergebnis für die Eltern selbst zwar ziemlich interessant zu sein scheint und ihnen wie ein großer Erkenntnisgewinn verkauft wird, sich aber in Bezug auf die Diagnose des Kindes durch die Untersuchung der Eltern noch niemals irgendetwas geändert hat. Nochmals zur Erinnerung: Obwohl die Untersuchung der Eltern in zwei mir bekannten Fällen dann auch gezeigt hat, dass tatsächlich eines der Elternteile selbst einen bislang unbemerkten MCAD-Mangel hat, ist das zwar wirklich ein wichtiger und glücklicher Erkenntnisgewinn für die betreffenden Personen, aber bei der empfohlenen Maßnahme ging es niemals darum, den eventuellen eigenen Betroffenheitsstatus der Eltern zu ermitteln, sondern einzig und alleine um die Abklärung der Diagnose des neugeborenen Kindes. Und diesbezüglich hat die Untersuchung der Eltern noch nie auch nur den geringsten Mehrwert gebracht, wenn durch charakteristisch erhöhte Screeningwerte in Kombination mit zwei gefundenen Mutationen eine in sich stimmige Diagnose bereits längst festgestanden hat.
Meiner Meinung nach sollten die Ärzte deshalb in der Befundmitteilung einfach gleich mit allen vorliegenden Informationen rausrücken und nicht noch völlig überflüssige, teure und nochmals mehrere Wochen und Monate in Anspruch nehmende Untersuchungen der Eltern einfordern, bevor sie sich zu einer klaren Aussage gegenüber den die ganzen langen Wochen auf heißen Kohlen sitzenden Eltern hinreissen lassen.
Wenn die Diagnose unseres Kindes aufgrund der gefundenen Mutationen bereits klar ist, sollten wir Eltern uns dann trotzdem noch wie empfohlen untersuchen lassen?
Ich will es mal so sagen: Viele Eltern würden nach der MCAD-Diagnose ihres Kindes gerne auch über ihren eigenen genetischen Status Bescheid wissen. Dafür gibt es unterschiedliche Gründe:
- Wenn man erstmal verstanden hat, dass man selbst zwangsläufig Carrier für eine MCAD-Mutation sein muss, ist der Schritt bis zu dem Gedanken nicht mehr weit, dass man ja vielleicht von seinen eigenen beiden Eltern, also den Großeltern des Kindes, schon von beiden Seiten aus eine MCAD-Mutation vererbt bekommen hat und somit selbst nicht nur Anlagenträger ist, sondern einen echten und bislang nicht erahnten MCAD-Mangel hat. Besonders dann, wenn man vor 2001 geboren wurde, ist man höchstwahrscheinlich nicht auf das Vorliegen dieser und anderer Stoffwechselstörungen gescreent worden. Auch wenn es in den ganzen bisherigen Lebensjahren niemals zu irgendwelchen problematischen oder gar kritischen Situationen in Zusammenhang mit sehr langen Essenspausen oder Diäten gekommen ist, setzt nach dem Kennenlernen des MCAD-Mangels bei so ziemlich jedem Elternteil ganz automatisch eine gesteigerte “gesundheitliche Selbstaufmerksamkeit” oder “Selbstbeobachtung” ein, denn es könnte ja sein, dass dieses flaue Gefühl nach langer Essenspause, oder das bei ausgefallenem Frühstück und Mittagessen am späten Nachmittag einsetzende leichte Schwindelgefühl nicht nur einen harmlosen Energiemangel signalisiert, sondern bereits Symptom eines eigenen MCAD-Mangels sein könnte. Das ist zwar nicht sehr wahrscheinlich, besonders dann, wenn man trotz langer Diäten und tagelanger minimaler Nahrungsaufnahme noch nie irgendwelche kritischen Symptome entwickelt hat, aber halt auch nicht ganz ausgeschlossen. Wie oben schon erwähnt, haben zwei frühere Forumsmitglieder auf diese Weise rein zufällig erfahren, dass sie selbst einen MCAD-Mangel von den Eltern vererbt bekommen haben, wodurch sich im Nachhinein für sie dann auch bestimmte glücklicherweise gut ausgegangene Vorfälle in der Kindheit und Jugendzeit, sowie eigene Beobachtungen im Erwachsenenalter erklären ließen. Verfall jetzt aber bitte nicht in Panik! Auf der anderern Seite gibt es gleichzeitig mehrere hundert untersuchte Elternteile, bei denen einfach nur der erwartete Carrierstatus bestätigt wurde. Das ist der Normalfall.
- In glücklicherweise nur sehr seltenen Fällen geht es leider tatsächlich auch um die Klärung der “Schuldfrage”. Fällt es den Eltern des Kindes am Anfang schon schwer, die vererbungstechnischen Hintergründe zu verstehen und dass sie beide in gleicher Weise am MCAD-Mangel ihres Kindes beteiligt sind, ist es für die sich damit noch weitaus weniger intensiv befassenden Großeltern fast unmöglich zu verstehen. “Nein, also aus unserer Familie kann so was nicht kommen, da war noch nie irgendwas! Das muss alles von deinem Mann/deiner Frau und seiner/ihrer Familie kommen!”. Ist ein solches, die eigene “Schuld” unter allen Umständen vermeiden wollende Denken in den Köpfen drin, kann dies zu größerem Leid innerhalb der jungen Familie führen, als der nun mal nicht zu ändernde MCAD-Mangel des Kindes, an dem immer und ohne jegliche Ausnahme beide Herkunftsfamilien – und das über viele vergangene Generationen hinweg – in gleicher Weise beteiligt sind. In diesem Fall und besonders dann, wenn bei dem Kind ein eventueller milder MCAD-Mangel mit einer beteiligten schweren und einer leichten Mutation vorliegt, würde ich persönlich empfehlen, die Untersuchung der Eltern unter keinen Umständen durchzuführen, um nicht am Ende noch eine unterschwellige Unterscheidung treffen zu können, aus welcher der beiden Familien der “böse” und aus welcher der “gute” Anteil stammt.
- Manche Eltern bekamen von ihren Ärzten auch gesagt, es sei im Hinblick auf ihre weitere Familienplanung wichtig, über ihren eigenen genetischen Status und damit über die Wahrscheinlichkeit Bescheid zu wissen, mit der ein weiteres Kind auch einen MCAD-Mangel haben könnte. Das ist nun wirklich absoluter Bockmist! Wenn dein Kind einen echten MCAD-Mangel (egal ob klassisch oder mild) hat, dann werden weitere Kinder ebenfalls einen MCAD-Mangel haben oder eben nicht. Mathematische Wahrscheinlichkeiten sind in Bezug auf die Familienplanung nun wirklich absolut belanglos, denn was nützt es, wenn die rechnerische Wahrscheinlichkeit für das Zusammentreffen der beiden beschädigten Allele der beiden Carrier-Eltern nur 25% beträgt, wenn dies dann trotzdem mehrere Male hintereinander eintritt. Welches Allel der Mutter in der Eizelle und welches des Vaters im Sieger-Spermium enthalten ist, ist reiner Zufall und es werden nicht erst die anderen drei möglichen Varianten (MCAD/Wildtyp, Wildtyp/MCAD, Wildtyp/Wildtyp) abgearbeitet, bevor es bei einem fünften Kind dann wieder zu einer MCAD/MCAD-Konstellation kommen könnte. Sogar wenn einer der beiden Elternteile einen echten MCAD-Mangel haben sollte und damit immer die MCAD-Anlage weitergibt, entscheidet es sich durch den anderen Carrier-Elternteil, ob das Kind dann auch nur Carrier ist oder einen MCAD-Mangel hat. Ob das nun mit einer Wahrscheinlichkeit von 25% oder 50% passiert, ist doch nun wirklich egal. Alle weiteren Kinder werden entweder einen MCAD-Mangel haben oder nicht. Ausschlaggebend für die weitere Familienplanung sollte vielmehr sein, ob sich die Eltern psychisch in der Lage sehen, den ganzen Diagnoseweg und die möglichweise anfangs häufigen Klinikaufenthalte in Krankheitsphasen auch mit zwei oder mehr betroffenen Kindern auf die Reihe zu bekommen.
In den meisten Fällen erhalten die Eltern auf ihre selbst initiierte Anfrage hin von der Krankenkasse aber eine Absage. Wenn die Diagnose des Kindes bereits feststeht – vielleicht sogar schon durch Gen- und Enzymanalyse – ist die Neugier der Eltern über ihren eigenen Status aus Sicht der KK kein Grund, weshalb die dafür anfallenden Kosten von etwa 4.000€ noch zusätzlich übernommen werden sollten. Es gibt natürlich Einzelfälle, in denen die genetische Untersuchung der Eltern dann trotzdem bewilligt wird, aber das ist nicht die Regel. Wurde diese Untersuchung aber im Rahmen der Diagnosestellung für das Kind als vermeintlich notwendiger Schritt genannt, kann man sich darauf berufen und bekommt die eigene Genanalyse bezahlt. Natürlich wird dabei nur das MCAD-Gen sequenziert und meist zur Zeitersparnis auch nur an den bereits beim Kind gefundenen Positionen nach dem Vorliegen der Mutationen gesucht. Man darf daher keinen darüber hinausgehenden Mehrwert für sich erwarten, sondern wird am Ende nur noch einmal bestätigt bekommen, dass man Anlagenträger ist und ggf. für welche der beiden beim Kind gefundenen Mutationen.